急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是一組具有髓系特征的多發(fā)性異質(zhì)性惡性腫瘤。通過(guò)化療、放療、造血干細(xì)胞移植、支持性治療和靶向治療等方式，可以提高患者五年總存活率；但是，與其他血液腫瘤相比，AML的治療效果較差，最常見的表現(xiàn)是緩解后復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)和化療耐藥的患者來(lái)說(shuō)，迫切需要尋找新的具有有效和可控副作用的治療藥物和技術(shù)。
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OVS）是一類具有復(fù)制能力的腫瘤殺傷型病毒，通過(guò)直接溶解感染的腫瘤細(xì)胞和間接增強(qiáng)宿主的抗腫瘤免疫力來(lái)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的破壞。其種類有：新城疫病毒（Newcastle disease virus, NDV）、單純皰疹病毒-1（Herpes simplex virus-1, HSV-1）、呼腸孤病毒（Reovirus）和溶瘤腺病毒（Oncolytic adenovirus）等。由于OVS優(yōu)先破壞腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)害，同時(shí)越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，AML細(xì)胞感染溶瘤病毒會(huì)顯著增加腫瘤細(xì)胞的死亡率，這為AML的治療提供了新的方法和思路，已經(jīng)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了安全性和可行性的探索。然而，B淋巴細(xì)胞會(huì)對(duì)血液循環(huán)中的OVS產(chǎn)生中和抗體(Neutralizing Bntibodies、NAbs)，從而阻止病毒的傳播，最終會(huì)降低病毒的治療效果。
▲ OVS的雙重作用模式，優(yōu)先靶向并殺死癌細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒有有害的影響
間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)是一類存在于多種組織(如骨髓、臍帶血和臍帶組織、胎盤組織、脂肪組織等)，具有多向分化潛力的多能干細(xì)胞。在過(guò)去的十年中，MSCs被認(rèn)為是OVS的理想載體，其原因有：(1)、MSCs為病毒提供了一個(gè)復(fù)制場(chǎng)所；(2)、MSCs能避免被免疫系統(tǒng)清除；(3)、MSCs確保病毒能到達(dá)腫瘤部位；(4)、MSCs會(huì)分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，攜帶溶瘤病毒的人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(Human umbilical cord-derived MSCs, Huc-MSCs)的抗腫瘤效果及其分子機(jī)制尚不清楚。
▲ 間充質(zhì)干細(xì)胞的分化潛力
近日，貴州醫(yī)科大學(xué)成體干細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙星和何志旭教授課題組首次報(bào)道Huc-MSCs作為呼腸孤病毒的細(xì)胞載體，并使用博鷺騰AniView100多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)檢測(cè)攜帶呼腸孤病毒的Huc-MSCs和MSCs在活體內(nèi)對(duì)AML的治療效果和抗腫瘤效果。該工作有助于提升研究人員對(duì)MSCs攜帶OVS的抗腫瘤機(jī)制的理解，并可能為臨床治療AML提供新的策略。相關(guān)成果已在國(guó)際著名期刊《International Immunopharmacology》發(fā)表。
評(píng)價(jià)攜帶呼腸孤病毒的Huc-MSCs在體內(nèi)的治療效果。根據(jù)熒光素酶報(bào)告基因可用于體內(nèi)移植的Huc-MSCs的定量，將呼腸孤病毒(Luc-MSCs-Reo)負(fù)載于Huc-MSCs，并靜脈注射注射到AML小鼠模型內(nèi)。通過(guò)博鷺騰AniView100多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行成像，結(jié)果顯示Huc-MSCs位置同腫瘤THP-1細(xì)胞定位相同。小鼠的Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果表明，接受呼腸孤病毒感染的Huc-MSCs的小鼠的中位存活時(shí)間比接受裸鼠呼腸孤病毒的小鼠顯著增加。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了Huc-MSCs作為呼腸孤病毒載體具有良好的治療效果。
▲ 攜帶呼腸孤病毒的Huc-MSCs對(duì)AML小鼠模型的治療作用
評(píng)價(jià)攜帶呼腸孤病毒的MSCs的體內(nèi)抗腫瘤效果。建立具有免疫活性的小鼠AML模型，通過(guò)博鷺騰AniView100多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行成像，結(jié)果顯示標(biāo)記DIR的MSCs和呼腸孤病毒感染的MSCs對(duì)C1498腫瘤具有腫瘤歸巢能力，提示攜帶呼腸孤病毒的MSCs維持其固有的向腫瘤細(xì)胞遷移的能力。根據(jù)各組的腫瘤體積和重量、腫瘤中的病毒RNA定量顯示、治療后小鼠血清干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α水平及免疫組織化學(xué)法觀察到腫瘤中CD8的表達(dá)結(jié)果，可得MSCs有效地將呼腸孤病毒運(yùn)送到腫瘤部位，并觸發(fā)小鼠的免疫反應(yīng)，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。這些結(jié)果證實(shí)了MSCs載體能夠增強(qiáng)呼腸孤病毒的抗腫瘤效果。
參考文獻(xiàn)：
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